 核苷类似物优点：①口服给药，用药方便。 ②病毒抑制能力强，60%~90%的患者可在较短时间内发生HBVDNA转阴； ③适用于肝硬化等失代偿肝病患者。 使用核苷(酸)类似物抗乙肝病毒治疗阻断乙肝母婴传播时，妊娠安全性是医患共同关心、也是临床不可回避的重要冋题。 美国食品药品监督管理局（FDA)将药物妊娠安全性分为5级:A级指对照研究结果显示无损害胎儿的风险或可能性极小。 B级指动物研究结果显示无损害胎仔的风险，但未做人类研究; C级指动物实验研究结果显示有胚胎致畸作用，但未做人类对照研究？ D级指有损害人类胎儿的风险，但使用药物获益大于风险； X级指有损害人类胎儿的风险，且风险大于获益。 一般来说，核苷(酸)类似物会影响蛋白质代谢，对胚胎的发育和生长有潜在风险; 拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，增加早期胚胎死亡率?  因此，妊娠早期不宜使用本药，妊娠中晚期用药时应权衡利弊。 美国FDA批准拉米夫定为妊娠安全性C级! 目前较多的临床研究提示妊娠晚期使用LAM抗病毒能够安全、有效地降低母亲血清HBV-DNA载量!  降低HBV的母婴传播风险。 拉米夫定可经乳汁排泄，哺乳妇女用药期间应停止哺乳！  阿德福韦酯是经美国FDA批准的妊娠安全性C级药物，如考虑临床应用，应权衡利弊。 美国FDA批准恩替卡韦为妊娠安全性C级药物，有致畸性或胚胎毒性，可泌入乳汁；  替比夫定（LdT):替比夫定属美国FDA批准的妊娠安全性B级药物，无动物致畸性及对胚胎和胎仔发育不良作用。 在LdT生殖毒性研究中，雌雄大鼠暴露于人类推荐治疗剂量14倍时，没有损害生育能力的证据! 在临床前研究中； 未观察到LdT有致畸作用和对胚胎发育的不良影响？ 目前，国内少量临床关于妊娠晚期慢性乙肝患者使用LdT后对胎儿宫内感染阻断作用的对照研究认为:在孕晚期接受LdT抗病毒治疗可安全、有效地阻断HBV的母婴传播! 替诺福韦酯:美国FDA批准的妊娠安全性B级药物，但在我国尚未批准治疗慢性乙肝。 动物实验表明，妊娠3〜21周的恒河猴暴露于人类推荐治疗剂量的25倍时，未发现其胎仔显著的发育异常。 干扰素类药物:动物实验表明，干扰素具有明显的生殖毒性，表现为剂量相关的排卵停止和流产； 临床亦有导致人类先天畸形及先兆流产的报道。  由于动物实验中观察到的药物对胚胎和胎仔的毒性作用，不一定提示对人类有相同结果，因此，如果临床认为药物对于孕妇和胎儿的潜在利益大于风险，则可以考虑在孕妇中使用。  最近美国NIH以及国际上一些学会更新的指南提出，核苷（酸）类似物治疗的育龄妇女发生妊娠时，可以继续使用或改用拉米夫定或替比夫定治疗。 目前，已经有少数关于妊娠妇女使用核苷（酸）类似物的研究报道?  这为临床探索和解决核苷（酸）类似物的妊娠安全性问题提供了机遇和有效途径。  综上所述，目前不主张在妊娠前6个月以及妊娠的任何时期采用ETV、ADV或干扰素类药物治疗HBV感染的孕妇，也不主张采用这3种药物预防HBV母婴传播。 核苷（酸）类似物（NUC)是口服的抗乙肝病毒药，现在国内上市的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，已在国外上市的还有替诺福韦、恩曲他滨; 这一类新的药物还在不断研发，有的已进人ID期临床试验，深信不久的将来还会有更好的药物问世？  以上5种口服的抗乙肝病毒药物，有两种分类法：一种是分为核苷和核苷酸。  另一种是分为嘧啶和嘌呤。  嘧啶都是核苷，有拉米夫定和替比夫定。 嘌呤中有核苷酸的为阿德福韦酯和替诺福韦? 恩替卡韦很特殊，是嘌呤却不是核苷酸而是核苷。 核苷（酸）类似物抗乙肝病毒药有共同特点：优点是应用方便，每天服1片药就行了。 安全性好，不良反应很少，几乎没有禁忌证； 最重要的是抑制HBV复制的活性很强，能较快改善病情；  共同的缺点是需要长期服药，随意停药可能有反弹、复发的风险，但长期用药可能发生耐药变异，不规范的随意换药，同类药物之间会产生交叉耐药。 因此，一旦启用核苷（酸）类似物进行抗HBV治疗，一定要在专科医院有丰富临床经验的医生指导下进行治疗？  1、拉米夫定治疗过程如出现耐药，可加用阿德福韦酯（Ⅰ），也可以换用恩替卡韦（1mg/d）治疗（Ⅰ）。 2、从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药，则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗（Ⅲ）。  3、对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯（Ⅳ）。 4、对核苷（酸）类似物耐药者，干扰素是一种治疗选择（Ⅲ）？ 核苷类似物的主要缺点是：①疗程不固定，多需3~5年甚至终身; ②停药后易反弹，如未达标准停药，约80%患者会出现病毒重新复制。 ③长期用药过程中有病毒耐药变异可能，耐药变异后会引起病毒的重新复制和肝组织炎症，需调整治疗方案! 同干扰素相比较，核苷（酸）类似物具有以下优点：（1）? 起效迅速，能在较短时间内抑制HBV复制，达到血清HBVDNA测不到的水平? （2）。 口服给药，服用方便，不受时间、地点的限制； 而干扰素需要注射，还需要低温保存（冰箱冷藏），如果经常出差就很难应用了！ （3）! 副作用极少，具有良好的耐受性，即使晚期肝硬化患者也能安全使用。 （4）。 价格比干扰素便宜，治疗期间的花费比干扰素少得多？ 但是核苷（酸）类似物仅能抑制乙肝病毒复制而不是杀灭病毒，停药后容易复发，所以需要长期服用，没有确定的疗程。 再有，这类药物可引起乙肝病毒耐药变异，一旦出现耐药就需要调整治疗方案; 如果出现多重耐药，进一步治疗就会非常棘手? 线粒体毒性是口服核苷(酸)类似物的共同隐患?  各核苷（酸）类似物的毒性靶器官不尽相同。 (1)拉米夫定:安全性总体较好，但耐药性相对较高，曾有报道出现横纹肌溶解； (2)阿德福韦酯：肾毒性须关注，代偿期患者连续应用4到5年后肾毒性发生率为3%，等待肝移植和移植后患者的发生率更高，每3个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的，需要时可更频繁地检测？ (3)恩替卡韦：总体耐受性好且耐药发生率低，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实? 有报道恩<。 替卡韦治疗基线终末期肝病模型（MELD)评分>。 22的HBV相关:參肝硬化患者中出现乳酸酸中毒，其风险与疾病严重性相关！ (4)替比夫定：引起肌病、中枢及外周神经系统的安全性问题和相对较高的耐药性，是临床应用的顾虑。 (5)替诺福韦酯:最常见的不良反应主要是胃肠道反应，也有报道引起低磷血症及骨代谢异常。 此外，在HIV感染患者中已有肾毒性的报道，因此应定期检测肾功能?  宿主因素，如年龄、性别、遗传背景、并发症、营养状况、个体差异等，也可能影响线粒体毒性的临床表现形式和危害程度。 因此，在使用核苷（酸）类似物抗病毒的过程中，应定期检测肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现严重不良反应，建议及时更换其他药物治疗。
|
